Sebelum mewakili pasukan senior Itali, Zoff pernah memenangi pingat emas bersama pasukan bawah-23 Itali dalam Sukan Mediterranean 1963. Pada 20 April 1968, Zoff melakukan penampilan sulungnya bersama skuad senior dalam aksi menewaskan Bulgaria 2-0 di peringkat suku akhir Euro 1968.[23] Zoff dijadikan sebagai penjaga gol utama pasukan sekali gus mengatasi pesaingnya, Enrico Albertosi[24] sepanjang kejohanan. Itali akhirnya menjuarai Kejohanan Eropah di tanah air sendiri manakala Zoff pula berjaya memungut pingat emas kejohanan selepas hanya tampil dalam empat perlawanan bersama Itali. Beliau juga berjaya memastikan dua perlawanan tidak dibolosi jaringan pihak lawan lalu memenangi anugerah penjaga gol terbaik kejohanan. Zoff diketepikan dalam kesebelasan utama Itali semasa kejohanan Piala Dunia 1970. Beliau menjadi penjaga gol kedua pasukan selepas Albertosi yang mana pasukannya mara ke perlawanan akhir sebelum ditewaskan oleh Brazil 4–1. Beliau kembali kepada kesebelasan utama Itali untuk mencabar Albertosi semasa kempen Piala Dunia 1974. Namun, kempen Piala Dunia tersebut dilihat amat mengecewakan bagi Itali apabila mereka kecundang dan tersingkir di pusingan pertama.[25][26]

Sejak tahun 1972, Zoff menyarung jersi nombor 1 pasukan Itali tanpa dinafikan. Beliau mengambil bahagian dalam kempen Piala Dunia 1978 dan pasukannya berjaya menduduki tempat keempat kejohanan. Zoff pula berjaya menghasilkan tiga jersi bersih semasa kejohanan berlangsung. Itali tersingkir di peringkat separuh akhir apabila akur kepada kekalahan 2-1 kepada Belanda. Selepas perlawanan, Zoff dikecam kerana melakukan kesalahan mudah apabila beliau gagal menafikan rembatan jarak jauh oleh Arie Haan.[27] Zoff juga merupakan tonggak utama Itali sekali lagi dalam kejohanan Euro 1980 sekali lagi di tanah airnya. Beliau membantu pasukannya mara ke peringkat separuh akhir kejohanan dan sekali lagi mereka menamatkan kempen kejohanan di tempat keempat. Semasa kejohanan Euro 1980, beliau menghasilkan tiga jersi bersih dengan hanya dibolosi satu gol dalam aksi penentuan pingat gangsa. Itali tewas dalam penentuan penalti tetapi Zoff sekali lagi dipilih sebagai penjaga gol terbaik kejohanan sebagai penghargaan kepadanya yang telah menjuarai kejohanan yang sama pada edisi 1968. Sepanjang kedua-dua kejohanan itu, Zoff telah menghasilkan rekod tanpa bolos dalam Kejohanan Eropah, yang kemudiannya dileburkan oleh Iker Casillas pada tahun 2012. Zoff juga menghasilkan rekod tanpa bolos dalam kelayakan Kejohanan Eropah, yang juga dileburkan oleh rakan senegara, Gianluigi Buffon pada tahun 2011. Walau bagaimanapun, beliau masih lagi memegang rekod tanpa bolos sepanjang Kejohanan Eropah dan kelayakan dengan menghasilkan lapan jersi bersih antara tahun 1975 dan 1980 selama 784 minit. Bersama dengan Casillas, Buffon dan Thomas Myhre, beliau merupakan penjaga gol yang dibolosi gol paling sedikit dalam tiap-tiap Kejohanan Eropah; iaitu hanya bolos satu gol dalam Kejohanan Eropah 1968 dan dalam kalangan pemain tersebut, hanya Zoff dan Casillas yang berjaya menjulang trofi kejohanan akhirnya.

Kejayaan terbesar Zoff ialah dalam kejohanan Piala Dunia 1982 di Sepanyol apabila beliau mengetuai pasukan Itali ketika berusia 40 tahun. Perkembangan ini menjadikan beliau sebagai pemain paling tua yang menjulang trofi Piala Dunia. Sepanjang kejohanan, beliau menghasilkan dua jersi bersih serta berjaya menyelamatkan bola daripada melintasi garisan gol pada lewat permainan peringkat kumpulan menentang pasukan pilihan, Brazil sekali gus membolehkan Itali meraih kemenangan 3-2 lalu menempah tiket ke peringkat separuh akhir.[28][29][30][31] Pada 11 Julai, pada usia 40 tahun dan 133 hari, beliau merupakan pemain paling tua yang tampil dalam final Piala Dunia.[32] Selepas kejayaan Itali menewaskan Jerman Barat 3–1 di Stadium Santiago Bernabéu di Madrid, beliau mengikuti jejak langkah Gianpiero Combi (1934) sebagai penjaga gol kedua yang mengetuai pasukannya untuk memenangi Piala Dunia (seterusnya, diikuti oleh Iker Casillas dan Hugo Lloris yang masing-masing mengetuai Sepanyol dan Perancis pada tahun 2010 dan 2018). Atas persembahannya, beliau telah diundi sebagai Penjaga Gol Terbaik Kejohanan.

Semasa penerbangan pulang menaiki pesawat DC9, kenangan Zoff bersama Pertini (Presiden Itali), Causio dan Bearzot diabadikan dalam satu foto apabila mereka bermain kad scopone scientifico, permainan sukan Itali.[33][34] Pada April 2017, gambar tersebut diletakkan di Muzium Volandia, berdekatan Varese.[35][36][37][38]

Zoff juga memegang rekod terpanjang tanpa dibolosi gol dalam perlawanan antarabangsa (1142 minit) antara tahun 1972 dan 1974. Rekod jersi bersih itu ditamatkan oleh pemain Haiti, Manno Sanon yang menjaringkan gol cantik ketika Piala Dunia 1974. Zoff melakukan penampilan terakhirnya bersama Itali pada 29 Mei 1983 dalam aksi kekalahan 2-0 kepada Sweden di gelanggang lawan pada aksi kelayakan Euro 1984. Saat persaraannya, Zoff merupakan pemain yang paling banyak melakukan kemunculan untuk Itali (112 kaps). Beliau kini menduduki tempat keenam dalam kategori itu dan penjaga gol kedua dalam kedudukan itu selepas Buffon.[39][40]